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脂質(zhì)體在醫(yī)藥中的應(yīng)用

   靶向給藥脂質(zhì)體( Liposomes )是由 磷脂 膽固醇 等為膜材包合而成。磷脂分散在水中時(shí)能形成多層微囊,且每層均為 脂質(zhì) 雙分子層,各層之間被水相隔開(kāi),這種微囊就是脂 質(zhì)體 。脂質(zhì)體可分為單室脂質(zhì)體、 多室脂質(zhì)體 ,含有 表面活性劑 的脂質(zhì)體。按性能脂質(zhì)體可分為一般質(zhì)體 ( 包括上述單室脂質(zhì)體、多室脂質(zhì)體和多相脂質(zhì)體等 ) 特殊性能脂質(zhì)體、熱敏脂質(zhì)體、 PH 敏感脂質(zhì)體 、 超聲波 敏感脂質(zhì)體、 光敏 脂質(zhì)體和磁性脂質(zhì)體等。按 電荷 性,脂質(zhì)體可分為中性脂質(zhì)體、負(fù)電性脂質(zhì)體、正電性脂質(zhì)體。

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脂質(zhì)體作為藥物載體在 惡性腫瘤 的靶向給藥治療方面極具潛力。為克服脂質(zhì)體作為載體的靶向分布不理想、穩(wěn)定性較差的缺點(diǎn),近年來(lái)開(kāi)發(fā)了一些新型脂質(zhì)體,如溫度敏感型、 PL 敏感型、免疫、聚合膜脂質(zhì)體。前體脂質(zhì)體概念的提出和研究,提供了克服脂質(zhì)體不穩(wěn)定的較好 思路 。

 

目前,制備脂質(zhì)體的方法較多,常用的有薄 膜法、反相蒸發(fā)法、溶劑注入法和復(fù)乳法等,這些方法一般稱(chēng)為被動(dòng)載藥法,而 pH 梯度法,硫酸銨梯度法一般被稱(chēng)為主動(dòng)載藥法。1 被動(dòng)載藥法脂質(zhì)體常用制備方法主要有薄膜分散法、反相蒸發(fā)法、注入法、超聲波分散等。陳建明 等 [1] 在制備含藥脂質(zhì)體時(shí),首先將藥物溶于水相或有機(jī)相中,然后按適宜的方法制備含藥脂質(zhì)體,該法適于脂溶性強(qiáng)的藥物,所得脂質(zhì)體具有較高包封率。

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1)       薄膜分散法此法是最原始但又是迄今為止最基本和應(yīng)用最廣泛的脂質(zhì)體的制備方法。將磷脂和膽固醇等類(lèi)脂及脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑,然后將此溶液置于一大的圓底燒瓶中,再旋轉(zhuǎn)減壓蒸干,磷脂在燒瓶?jī)?nèi)壁上會(huì)形成一層很薄的膜,然后加入一定量的緩沖溶液,充分振蕩燒瓶使脂質(zhì)膜水化脫落,即可得到脂質(zhì)體。

 

2)       蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑,將剩下的溶液再經(jīng)超聲波處理,分離即得脂質(zhì)體。超聲波法可分為兩種 “ 水浴超聲波法和探針超聲波法 ” ,本法是制備小脂質(zhì)體的常用方法,但是超聲波易引起藥物的降解問(wèn)題。

 

3)   冷凍干燥法 

脂質(zhì)體混懸液在貯存期間易發(fā)生聚集、融合及藥物滲漏,且磷脂易氧化、水解,難以滿(mǎn)足藥物制劑穩(wěn)定性的要求。目前,該法已成為較有前途的改善脂質(zhì)體制劑長(zhǎng)期穩(wěn)定性的方法之一。

 

4)凍融法  

此法首先制備包封有藥物的脂質(zhì)體,然后冷凍。在快速冷凍過(guò)程中,由于冰晶的形成,使形成的脂質(zhì)體膜破裂,冰晶的片層與破碎的膜同時(shí)存在,此狀態(tài)不穩(wěn)定,在緩慢融化過(guò)程中,暴露出的脂膜互相融合重新形成脂質(zhì)體。分別用反相蒸發(fā)法、乳化法和凍融法制備了甲氧沙林脂質(zhì)體。

 

5 )復(fù)乳法此法第 1 步將磷脂溶于有機(jī)溶劑,加入待包封藥物的溶液,乳化得到 W/O 初乳,第 2 步將初乳加入到 10 倍體積的水中混合,乳化得到 W/O/W 乳液,然后在一定溫度下去除有機(jī)溶劑即可得到脂質(zhì)體。用乳化法制得脂質(zhì)體的包封率比較高,但是粒徑較大。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),第 2 步乳化過(guò)程和有機(jī)溶劑的去除過(guò)程的溫度對(duì)脂質(zhì)體的粒徑有比較大的影響,較低的溫度有利于減小脂質(zhì)體的粒徑,通過(guò)控制溫度可以制得粒徑為 400 nm 王健松 等 [2] ,包封率達(dá)到 90% 的脂質(zhì)體。

 

6)          注入法將類(lèi)脂質(zhì)和脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑中(油相),然后把油相均速注射到水相(含水溶性藥物)中,攪拌揮盡有機(jī)溶劑,再乳勻或超聲得到脂質(zhì)體。根據(jù)溶劑的不同可分為乙醇注入法和乙醚注入法。

 

7)        反相蒸發(fā)法一般的制法是將磷脂等膜材溶于有機(jī)溶劑中,短時(shí)超聲振蕩,直至形成穩(wěn)定的 W/O 乳液,然后減壓蒸發(fā)除掉有機(jī)溶劑,達(dá)到膠態(tài)后,滴加緩沖液,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使器壁上的凝膠脫落,然后在減壓下繼續(xù)蒸發(fā),制得水性混懸液,除去未包入的藥物,即得大單層脂質(zhì)體脂質(zhì)體。此法可包裹較大的水容積,一般適用于包封水溶性藥物、大分子生物活性物質(zhì)等。

 

8)       超臨界法

  傳統(tǒng)的脂質(zhì)體制備方法,必須要使用氯仿,乙醚、甲醇等有機(jī)溶劑,這對(duì)環(huán)境和人體都是有害的。超臨界二氧化碳是一種無(wú)毒、惰性且對(duì)環(huán)境無(wú)害的反應(yīng)介質(zhì)。主動(dòng)載藥對(duì)于兩親性藥物,如某些弱酸弱堿,其油水分配系數(shù)介質(zhì) pH 和離子強(qiáng)度的影響較大,用被動(dòng)載藥法制得的脂質(zhì)體包封率低。     此法通常用脂質(zhì)體包封酸性緩沖鹽,然后用堿把外水相調(diào)成中性,建立脂質(zhì)體內(nèi)外的 pH 梯度。藥物在外水相的 pH 環(huán)境下以親脂性的中性形式存在,能夠透過(guò)脂質(zhì)體雙層膜。而在脂質(zhì)體內(nèi)水相中藥物被質(zhì)子化轉(zhuǎn)為離子形式,不能再通過(guò)脂質(zhì)體雙層回到外水相,因而被包封在脂質(zhì)體中。主動(dòng)載藥法廣義上就是指 pH 梯度法。 Tomoko Nii 等 [3] 人們把其細(xì)分為:

( 1 ) pH 梯度法;

( 2 )硫酸銨梯度法;

( 3 )醋酸鈣梯度法。

其中硫酸銨梯度法和醋酸鈣梯度法只是 pH 梯度法的兩種特殊形式。

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1)       pH 梯度法pH 梯度法通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)體內(nèi)外水相的 pH 值,形成一定的 pH 梯度差,弱酸或弱堿藥物則順著 pH 梯度,以分子形式跨越磷脂膜而使以離子形式被包封在內(nèi)水相中。

2)         硫酸銨梯度法硫酸銨梯度法通過(guò)游離氨擴(kuò)散到脂質(zhì)體外,間接形成 pH 梯度,使藥物積聚到脂質(zhì)體內(nèi)。相比較于 pH 梯度法,硫酸銨梯度法不需要改變外水相的 pH 值,控制梯度也易實(shí)現(xiàn),整個(gè)過(guò)程無(wú)需緩沖液或 pH 滴定,內(nèi)水相只有 pH 梯度法更有利于脂質(zhì)體的穩(wěn)定。

3)       醋酸鈣梯度法

醋酸鈣梯度法通過(guò)醋酸鈣的跨膜運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的醋酸鈣濃度梯度(內(nèi)部的濃度高于外部),使得大量質(zhì)子從脂質(zhì)體內(nèi)部轉(zhuǎn)運(yùn)到外部產(chǎn)生 pH 梯度。

脂質(zhì)體作為一種新型的藥物傳遞系統(tǒng)正越來(lái)越被人們重視。評(píng)價(jià)脂質(zhì)體質(zhì)量的指標(biāo)有外觀、粒徑分布和包封率等,其中包封率是衡量脂質(zhì)體內(nèi)在質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。 鄭慶忠 等 [4] 制備方法的不同,脂質(zhì)體的粒徑、結(jié)構(gòu)以及包封率都不盡相同。被動(dòng)載藥法適于脂溶性的藥物,包封率高且不易泄露。而主動(dòng)載藥法適于兩親性藥物,其包封率一般> 80% ,開(kāi)啟了制備高包封率水溶性藥物脂質(zhì)體的新思路。當(dāng)前脂質(zhì)體與泡囊的研究主要集中在三個(gè)領(lǐng)域 : 模擬膜的研究 ; 藥品的可控釋放和在休內(nèi)的靶向給藥 ; 在體外培養(yǎng)中將基因和其他物質(zhì)向細(xì)胞內(nèi)的傳遞。此外 , 在利用太陽(yáng)能使水分子解離 , 具有高催化活性和選擇性的膠態(tài)催化劑的制備 , 以及乳液聚合和本體聚合機(jī)理的研究等方面也獲得了令人感興趣的進(jìn)展。近來(lái) , 一些專(zhuān)門(mén)從事脂質(zhì)體開(kāi)發(fā)的公司相繼成立 , 用脂質(zhì)體包結(jié)的抗癌藥、新疫苗、各種藥品、化妝品、防曬農(nóng)藥也開(kāi)始上市。脂質(zhì)體作為新型藥物載體,當(dāng)藥物被包封后,可降低藥物毒性,減少藥物用量,進(jìn)行靶向給藥,提高藥物療效。 

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為了提高藥物的治療指數(shù),降低或減少藥物的不良反應(yīng),用卵磷脂和膽固醇作為脂質(zhì)體的載體材料。若將水不溶性的口服藥物制成靜脈注射液,就須將藥物的粒徑降低到亞微米或納米狀態(tài)( 1 μ m 以下)。在制劑中常用的微粒制備方法有薄膜蒸發(fā) - 冷凍干燥法、乳化熱固化法、溶煤蒸發(fā)法等??鼓[瘤藥物的載體脂質(zhì)體作為抗癌藥物載體,具有能增加與癌細(xì)胞的親和力、克服耐藥性、增加癌細(xì)胞對(duì)藥物的攝取量、減少用藥劑量、提高療效、減少毒副作用的特點(diǎn)。激素類(lèi)藥物的載體抗炎甾醇類(lèi)激素包入脂質(zhì)體后具有很大的優(yōu)越性,濃集于炎癥部位便于被吞噬細(xì)胞吞噬,避免游離藥物與血漿蛋白作用,一旦到達(dá)炎癥部位就可以?xún)?nèi)吞、融合后釋藥,在較低劑量下便能發(fā)揮療效,從而減少甾醇類(lèi)激素因劑量過(guò)高引起的并發(fā)癥和副作用。將胰島素以脂質(zhì)體為載體,以求提高生物利用度和病人的順應(yīng)性。但仍存在包封率低和藥物在胃腸道失活問(wèn)題。脂質(zhì)體內(nèi)包含有胰島素,包裹率為 20.3 %。胰島素脂質(zhì)體可抵抗胰蛋白酶對(duì)胰島素的降解。

 

3) 酶的載體

脂質(zhì)體的天然靶向性使包封酶的脂質(zhì)體主要被肝攝取。脂質(zhì)體是治療酶原貯積病藥物最好的載體,有人應(yīng)用包封淀粉 - 葡萄糖酶的多室脂質(zhì)體治療 II 型糖原貯積。

 

4) 解毒劑的載體  

 EDTA 或 EDPA 可以溶解金屬,治療金屬貯積病。但由于這些螯合物不能通過(guò)細(xì)胞膜而影響了它們的體內(nèi)效果 楊志軍 等 [5] ,如果將螯合物制成脂質(zhì)體劑型,脂質(zhì)體作為將整合物轉(zhuǎn)運(yùn)到貯積金屬的細(xì)胞中的載體。

 

5) 抗寄生蟲(chóng)藥物的載體

脂質(zhì)體作為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的藥物載體是脂質(zhì)體最成功的應(yīng)用之一。利用脂質(zhì)體的天然靶向性,可以用其治療網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病。

 

6) 抗菌藥物的載體

利用脂質(zhì)體與生物細(xì)胞膜原劑量的 1 / 10 即可具有透過(guò)角膜作用 MariaB 等 [6] 。

 

7) 透皮給藥的載體

脂質(zhì)體以其良好的生物相容性和促進(jìn)藥物透皮吸收特性作為經(jīng)皮給藥載體己成為一個(gè)研究熱點(diǎn)。

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脂質(zhì)體中脂質(zhì)的組成對(duì)藥物的滲透有一定的影響。 CroweJH 等 [7] 由極性接近皮膚的神經(jīng)酰胺、膽固醇、脂肪酸和膽固醇硫酸酯等組成的所謂角質(zhì)脂質(zhì)體 劉陶世 等 [8] ,可使藥物有較大的皮膚透過(guò)性和穩(wěn)定性,這是由于與角質(zhì)層有相同的脂質(zhì),易互相融合所致。脂質(zhì)體脂質(zhì)的流動(dòng)性也影響藥物透皮滲透性。固態(tài)脂質(zhì)體與皮膚的結(jié)合少于液態(tài)脂質(zhì)體,液態(tài)脂質(zhì)體增加角質(zhì)層脂質(zhì)的流動(dòng)性,而固態(tài)脂質(zhì)體降低角質(zhì)層脂質(zhì)的流動(dòng)性,液態(tài)脂質(zhì)體促進(jìn)透皮的效果優(yōu)于固態(tài)脂質(zhì)體 魯小青 等 [9] 。5 前體脂質(zhì)體( proliposome )

 

 又稱(chēng)重建脂質(zhì)體系脂質(zhì)體的前體形式, 張學(xué)農(nóng) 等 [10] 通常為具有良好流動(dòng)性能的粉末,應(yīng)用前與水水合即可分散或溶解成脂質(zhì)體。它具有脂質(zhì)體制劑的一系列作用特點(diǎn),又可提高藥物的療效,減少藥物的毒副作用,而且增加制劑的穩(wěn)定性和高溫滅菌等問(wèn)題,為脂質(zhì)體的工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。

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1) 前體脂質(zhì)體的類(lèi)型

固體形式、液體形式,這兩種形式的前體脂質(zhì)體 馮祚臻 等 [11] ,均成功解決了脂質(zhì)體以混懸液形式貯存的一系列穩(wěn)定性問(wèn)題,如藥物滲漏、粒子聚集、磷脂氧化降解等,有利于脂質(zhì)體制劑的工業(yè)化生產(chǎn)和商品化。

 

2) 前體脂質(zhì)體的組成

在前體脂質(zhì)體處方中加入不同的附加劑,可以顯著影響所生成脂質(zhì)體的性質(zhì)和功能。

 

3 ) 包封的藥物

  前體脂質(zhì)體廣泛 PhillipsNC 等 [12] 用于包封各種脂溶性和水溶性藥物。

  

4) 前體脂質(zhì)體的制備

   前體脂質(zhì)體多采用先制備脂質(zhì)體,再進(jìn)行特殊處理,目前較成熟的方法有凍融法、重建法、噴霧法、噴霧干燥法、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法,所制得均為干燥粉末 Moser C 等 [13] 。

 

5) 前體脂質(zhì)體的體內(nèi)性質(zhì)的研究

以各種方法制得的前體脂質(zhì)體,要對(duì)其再分散性質(zhì)進(jìn)行深入研究。如粒徑及粒度分布、包封率、考察不同制備方法中具體的影響因素,以期提高包封率孫萬(wàn)峰 等 [14] ,增強(qiáng)療效。其它性質(zhì)如體外釋藥、吸收分布、代謝、前體脂質(zhì)體與脂質(zhì)體類(lèi)似。

 

6)       前體脂質(zhì)體在藥劑學(xué)中應(yīng)用常明向 等 [15] 生物技術(shù)的不斷發(fā)展和制備工藝逐步完善,加之前體脂質(zhì)體具備脂質(zhì)體的一系列特點(diǎn),使前體脂質(zhì)體包封藥物越來(lái)越受到重視并得到廣泛應(yīng)用。

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1 抗腫瘤藥物載體

前體脂質(zhì)體作為抗癌藥物載體具有能增加與癌細(xì)胞的親和力曹寧寧 [16] ,克服耐藥性,增加藥物被癌細(xì)胞的攝取量,降低用藥劑量,提高療效,降低毒副作用的特點(diǎn)。攜載化療藥物是目前前體脂質(zhì)體的主要應(yīng)用方式。

 

2 抗網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病藥物載體

由于脂質(zhì)體的天然靶向性,使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的器官和細(xì)胞成為靶區(qū)呂延成 等 [17] ,攜載藥物的前體脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后,可定向?qū)⒅委熕幬镉行У剡\(yùn)送到網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)患病細(xì)胞中,釋放藥物。

 

3 抗菌、抗病毒藥物載體

利用脂質(zhì)體與生物細(xì)胞膜親和力強(qiáng)的特性,將抗生素包裹前體脂質(zhì)體內(nèi)可提高抗菌、抗病毒效果,同時(shí)能明顯降低某些藥物的毒性。

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4 其它

前體脂質(zhì)體還用于包封激素類(lèi)、酶、解毒劑、免疫激活劑、抗結(jié)核藥等郭寧茹 等 [18] ,尤其還用于一些由于不穩(wěn)定不能用脂質(zhì)體包封的藥物??傊?,脂質(zhì)體是靶向給藥系統(tǒng)的一種很有發(fā)展前途的新劑型。脂質(zhì)體作為藥物載體的應(yīng)用具備許多優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)。但也還存在一些缺陷和生產(chǎn)、應(yīng)用局限性。隨著脂質(zhì)體研究工作的不斷深入,還會(huì)有更新型脂質(zhì)體出現(xiàn)來(lái)克服這些不足,使其具有更廣闊的應(yīng)用前景。

 

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