脂質(zhì)體在醫(yī)藥中的應(yīng)用
靶向給藥脂質(zhì)體（ Liposomes ）是由 磷脂 膽固醇 等為膜材包合而成。磷脂分散在水中時(shí)能形成多層微囊，且每層均為 脂質(zhì) 雙分子層，各層之間被水相隔開(kāi)，這種微囊就是脂 質(zhì)體 。脂質(zhì)體可分為單室脂質(zhì)體、 多室脂質(zhì)體 ，含有 表面活性劑 的脂質(zhì)體。按性能脂質(zhì)體可分為一般質(zhì)體 ( 包括上述單室脂質(zhì)體、多室脂質(zhì)體和多相脂質(zhì)體等 ) 特殊性能脂質(zhì)體、熱敏脂質(zhì)體、 PH 敏感脂質(zhì)體 、 超聲波 敏感脂質(zhì)體、 光敏 脂質(zhì)體和磁性脂質(zhì)體等。按 電荷 性，脂質(zhì)體可分為中性脂質(zhì)體、負(fù)電性脂質(zhì)體、正電性脂質(zhì)體。
脂質(zhì)體作為藥物載體在 惡性腫瘤 的靶向給藥治療方面極具潛力。為克服脂質(zhì)體作為載體的靶向分布不理想、穩(wěn)定性較差的缺點(diǎn)，近年來(lái)開(kāi)發(fā)了一些新型脂質(zhì)體，如溫度敏感型、 PL 敏感型、免疫、聚合膜脂質(zhì)體。前體脂質(zhì)體概念的提出和研究，提供了克服脂質(zhì)體不穩(wěn)定的較好 思路 。
目前，制備脂質(zhì)體的方法較多，常用的有薄 膜法、反相蒸發(fā)法、溶劑注入法和復(fù)乳法等，這些方法一般稱(chēng)為被動(dòng)載藥法，而 pH 梯度法，硫酸銨梯度法一般被稱(chēng)為主動(dòng)載藥法。1 被動(dòng)載藥法脂質(zhì)體常用制備方法主要有薄膜分散法、反相蒸發(fā)法、注入法、超聲波分散等。陳建明 等 [1] 在制備含藥脂質(zhì)體時(shí)，首先將藥物溶于水相或有機(jī)相中，然后按適宜的方法制備含藥脂質(zhì)體，該法適于脂溶性強(qiáng)的藥物，所得脂質(zhì)體具有較高包封率。
1) 薄膜分散法此法是最原始但又是迄今為止最基本和應(yīng)用最廣泛的脂質(zhì)體的制備方法。將磷脂和膽固醇等類(lèi)脂及脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑，然后將此溶液置于一大的圓底燒瓶中，再旋轉(zhuǎn)減壓蒸干，磷脂在燒瓶?jī)?nèi)壁上會(huì)形成一層很薄的膜，然后加入一定量的緩沖溶液，充分振蕩燒瓶使脂質(zhì)膜水化脫落，即可得到脂質(zhì)體。
2) 蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑，將剩下的溶液再經(jīng)超聲波處理，分離即得脂質(zhì)體。超聲波法可分為兩種 “ 水浴超聲波法和探針超聲波法 ” ，本法是制備小脂質(zhì)體的常用方法，但是超聲波易引起藥物的降解問(wèn)題。
3) 冷凍干燥法
脂質(zhì)體混懸液在貯存期間易發(fā)生聚集、融合及藥物滲漏，且磷脂易氧化、水解，難以滿(mǎn)足藥物制劑穩(wěn)定性的要求。目前，該法已成為較有前途的改善脂質(zhì)體制劑長(zhǎng)期穩(wěn)定性的方法之一。
4)凍融法
此法首先制備包封有藥物的脂質(zhì)體，然后冷凍。在快速冷凍過(guò)程中，由于冰晶的形成，使形成的脂質(zhì)體膜破裂，冰晶的片層與破碎的膜同時(shí)存在，此狀態(tài)不穩(wěn)定，在緩慢融化過(guò)程中，暴露出的脂膜互相融合重新形成脂質(zhì)體。分別用反相蒸發(fā)法、乳化法和凍融法制備了甲氧沙林脂質(zhì)體。
5 )復(fù)乳法此法第 1 步將磷脂溶于有機(jī)溶劑，加入待包封藥物的溶液，乳化得到 W/O 初乳，第 2 步將初乳加入到 10 倍體積的水中混合，乳化得到 W/O/W 乳液，然后在一定溫度下去除有機(jī)溶劑即可得到脂質(zhì)體。用乳化法制得脂質(zhì)體的包封率比較高，但是粒徑較大。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，第 2 步乳化過(guò)程和有機(jī)溶劑的去除過(guò)程的溫度對(duì)脂質(zhì)體的粒徑有比較大的影響，較低的溫度有利于減小脂質(zhì)體的粒徑，通過(guò)控制溫度可以制得粒徑為 400 nm 王健松 等 [2] ，包封率達(dá)到 90% 的脂質(zhì)體。
6) 注入法將類(lèi)脂質(zhì)和脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑中（油相），然后把油相均速注射到水相（含水溶性藥物）中，攪拌揮盡有機(jī)溶劑，再乳勻或超聲得到脂質(zhì)體。根據(jù)溶劑的不同可分為乙醇注入法和乙醚注入法。
7) 反相蒸發(fā)法一般的制法是將磷脂等膜材溶于有機(jī)溶劑中，短時(shí)超聲振蕩，直至形成穩(wěn)定的 W/O 乳液，然后減壓蒸發(fā)除掉有機(jī)溶劑，達(dá)到膠態(tài)后，滴加緩沖液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)使器壁上的凝膠脫落，然后在減壓下繼續(xù)蒸發(fā)，制得水性混懸液，除去未包入的藥物，即得大單層脂質(zhì)體脂質(zhì)體。此法可包裹較大的水容積，一般適用于包封水溶性藥物、大分子生物活性物質(zhì)等。
8) 超臨界法
傳統(tǒng)的脂質(zhì)體制備方法，必須要使用氯仿，乙醚、甲醇等有機(jī)溶劑，這對(duì)環(huán)境和人體都是有害的。超臨界二氧化碳是一種無(wú)毒、惰性且對(duì)環(huán)境無(wú)害的反應(yīng)介質(zhì)。主動(dòng)載藥對(duì)于兩親性藥物，如某些弱酸弱堿，其油水分配系數(shù)介質(zhì) pH 和離子強(qiáng)度的影響較大，用被動(dòng)載藥法制得的脂質(zhì)體包封率低。 此法通常用脂質(zhì)體包封酸性緩沖鹽，然后用堿把外水相調(diào)成中性，建立脂質(zhì)體內(nèi)外的 pH 梯度。藥物在外水相的 pH 環(huán)境下以親脂性的中性形式存在，能夠透過(guò)脂質(zhì)體雙層膜。而在脂質(zhì)體內(nèi)水相中藥物被質(zhì)子化轉(zhuǎn)為離子形式，不能再通過(guò)脂質(zhì)體雙層回到外水相，因而被包封在脂質(zhì)體中。主動(dòng)載藥法廣義上就是指 pH 梯度法。 Tomoko Nii 等 [3] 人們把其細(xì)分為：
（ 1 ） pH 梯度法；
（ 2 ）硫酸銨梯度法；
（ 3 ）醋酸鈣梯度法。
其中硫酸銨梯度法和醋酸鈣梯度法只是 pH 梯度法的兩種特殊形式。
1) pH 梯度法pH 梯度法通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)體內(nèi)外水相的 pH 值，形成一定的 pH 梯度差，弱酸或弱堿藥物則順著 pH 梯度，以分子形式跨越磷脂膜而使以離子形式被包封在內(nèi)水相中。
2) 硫酸銨梯度法硫酸銨梯度法通過(guò)游離氨擴(kuò)散到脂質(zhì)體外，間接形成 pH 梯度，使藥物積聚到脂質(zhì)體內(nèi)。相比較于 pH 梯度法，硫酸銨梯度法不需要改變外水相的 pH 值，控制梯度也易實(shí)現(xiàn)，整個(gè)過(guò)程無(wú)需緩沖液或 pH 滴定，內(nèi)水相只有 pH 梯度法更有利于脂質(zhì)體的穩(wěn)定。
3) 醋酸鈣梯度法
醋酸鈣梯度法通過(guò)醋酸鈣的跨膜運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的醋酸鈣濃度梯度（內(nèi)部的濃度高于外部），使得大量質(zhì)子從脂質(zhì)體內(nèi)部轉(zhuǎn)運(yùn)到外部產(chǎn)生 pH 梯度。
脂質(zhì)體作為一種新型的藥物傳遞系統(tǒng)正越來(lái)越被人們重視。評(píng)價(jià)脂質(zhì)體質(zhì)量的指標(biāo)有外觀、粒徑分布和包封率等，其中包封率是衡量脂質(zhì)體內(nèi)在質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。 鄭慶忠 等 [4] 制備方法的不同，脂質(zhì)體的粒徑、結(jié)構(gòu)以及包封率都不盡相同。被動(dòng)載藥法適于脂溶性的藥物，包封率高且不易泄露。而主動(dòng)載藥法適于兩親性藥物，其包封率一般＞ 80% ，開(kāi)啟了制備高包封率水溶性藥物脂質(zhì)體的新思路。當(dāng)前脂質(zhì)體與泡囊的研究主要集中在三個(gè)領(lǐng)域 : 模擬膜的研究 ; 藥品的可控釋放和在休內(nèi)的靶向給藥 ; 在體外培養(yǎng)中將基因和其他物質(zhì)向細(xì)胞內(nèi)的傳遞。此外 , 在利用太陽(yáng)能使水分子解離 , 具有高催化活性和選擇性的膠態(tài)催化劑的制備 , 以及乳液聚合和本體聚合機(jī)理的研究等方面也獲得了令人感興趣的進(jìn)展。近來(lái) , 一些專(zhuān)門(mén)從事脂質(zhì)體開(kāi)發(fā)的公司相繼成立 , 用脂質(zhì)體包結(jié)的抗癌藥、新疫苗、各種藥品、化妝品、防曬農(nóng)藥也開(kāi)始上市。脂質(zhì)體作為新型藥物載體，當(dāng)藥物被包封后，可降低藥物毒性，減少藥物用量，進(jìn)行靶向給藥，提高藥物療效。
為了提高藥物的治療指數(shù)，降低或減少藥物的不良反應(yīng)，用卵磷脂和膽固醇作為脂質(zhì)體的載體材料。若將水不溶性的口服藥物制成靜脈注射液，就須將藥物的粒徑降低到亞微米或納米狀態(tài)（ 1 μ m 以下）。在制劑中常用的微粒制備方法有薄膜蒸發(fā) - 冷凍干燥法、乳化熱固化法、溶煤蒸發(fā)法等?？鼓[瘤藥物的載體脂質(zhì)體作為抗癌藥物載體，具有能增加與癌細(xì)胞的親和力、克服耐藥性、增加癌細(xì)胞對(duì)藥物的攝取量、減少用藥劑量、提高療效、減少毒副作用的特點(diǎn)。激素類(lèi)藥物的載體抗炎甾醇類(lèi)激素包入脂質(zhì)體后具有很大的優(yōu)越性，濃集于炎癥部位便于被吞噬細(xì)胞吞噬，避免游離藥物與血漿蛋白作用，一旦到達(dá)炎癥部位就可以?xún)?nèi)吞、融合后釋藥，在較低劑量下便能發(fā)揮療效，從而減少甾醇類(lèi)激素因劑量過(guò)高引起的并發(fā)癥和副作用。將胰島素以脂質(zhì)體為載體，以求提高生物利用度和病人的順應(yīng)性。但仍存在包封率低和藥物在胃腸道失活問(wèn)題。脂質(zhì)體內(nèi)包含有胰島素，包裹率為 20.3 ％。胰島素脂質(zhì)體可抵抗胰蛋白酶對(duì)胰島素的降解。
3) 酶的載體
脂質(zhì)體的天然靶向性使包封酶的脂質(zhì)體主要被肝攝取。脂質(zhì)體是治療酶原貯積病藥物最好的載體，有人應(yīng)用包封淀粉 - 葡萄糖酶的多室脂質(zhì)體治療 II 型糖原貯積。
4) 解毒劑的載體
EDTA 或 EDPA 可以溶解金屬，治療金屬貯積病。但由于這些螯合物不能通過(guò)細(xì)胞膜而影響了它們的體內(nèi)效果 楊志軍 等 [5] ，如果將螯合物制成脂質(zhì)體劑型，脂質(zhì)體作為將整合物轉(zhuǎn)運(yùn)到貯積金屬的細(xì)胞中的載體。
5) 抗寄生蟲(chóng)藥物的載體
脂質(zhì)體作為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的藥物載體是脂質(zhì)體最成功的應(yīng)用之一。利用脂質(zhì)體的天然靶向性，可以用其治療網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病。
6) 抗菌藥物的載體
利用脂質(zhì)體與生物細(xì)胞膜原劑量的 1 ／ 10 即可具有透過(guò)角膜作用 MariaB 等 [6] 。
7) 透皮給藥的載體
脂質(zhì)體以其良好的生物相容性和促進(jìn)藥物透皮吸收特性作為經(jīng)皮給藥載體己成為一個(gè)研究熱點(diǎn)。
脂質(zhì)體中脂質(zhì)的組成對(duì)藥物的滲透有一定的影響。 CroweJH 等 [7] 由極性接近皮膚的神經(jīng)酰胺、膽固醇、脂肪酸和膽固醇硫酸酯等組成的所謂角質(zhì)脂質(zhì)體 劉陶世 等 [8] ，可使藥物有較大的皮膚透過(guò)性和穩(wěn)定性，這是由于與角質(zhì)層有相同的脂質(zhì)，易互相融合所致。脂質(zhì)體脂質(zhì)的流動(dòng)性也影響藥物透皮滲透性。固態(tài)脂質(zhì)體與皮膚的結(jié)合少于液態(tài)脂質(zhì)體，液態(tài)脂質(zhì)體增加角質(zhì)層脂質(zhì)的流動(dòng)性，而固態(tài)脂質(zhì)體降低角質(zhì)層脂質(zhì)的流動(dòng)性，液態(tài)脂質(zhì)體促進(jìn)透皮的效果優(yōu)于固態(tài)脂質(zhì)體 魯小青 等 [9] 。5 前體脂質(zhì)體（ proliposome ）
又稱(chēng)重建脂質(zhì)體系脂質(zhì)體的前體形式， 張學(xué)農(nóng) 等 [10] 通常為具有良好流動(dòng)性能的粉末，應(yīng)用前與水水合即可分散或溶解成脂質(zhì)體。它具有脂質(zhì)體制劑的一系列作用特點(diǎn)，又可提高藥物的療效，減少藥物的毒副作用，而且增加制劑的穩(wěn)定性和高溫滅菌等問(wèn)題，為脂質(zhì)體的工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。
1) 前體脂質(zhì)體的類(lèi)型
固體形式、液體形式，這兩種形式的前體脂質(zhì)體 馮祚臻 等 [11] ，均成功解決了脂質(zhì)體以混懸液形式貯存的一系列穩(wěn)定性問(wèn)題，如藥物滲漏、粒子聚集、磷脂氧化降解等，有利于脂質(zhì)體制劑的工業(yè)化生產(chǎn)和商品化。
2) 前體脂質(zhì)體的組成
在前體脂質(zhì)體處方中加入不同的附加劑，可以顯著影響所生成脂質(zhì)體的性質(zhì)和功能。
3 ) 包封的藥物
前體脂質(zhì)體廣泛 PhillipsNC 等 [12] 用于包封各種脂溶性和水溶性藥物。
4) 前體脂質(zhì)體的制備
前體脂質(zhì)體多采用先制備脂質(zhì)體，再進(jìn)行特殊處理，目前較成熟的方法有凍融法、重建法、噴霧法、噴霧干燥法、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法，所制得均為干燥粉末 Moser C 等 [13] 。
5) 前體脂質(zhì)體的體內(nèi)性質(zhì)的研究
以各種方法制得的前體脂質(zhì)體，要對(duì)其再分散性質(zhì)進(jìn)行深入研究。如粒徑及粒度分布、包封率、考察不同制備方法中具體的影響因素，以期提高包封率孫萬(wàn)峰 等 [14] ，增強(qiáng)療效。其它性質(zhì)如體外釋藥、吸收分布、代謝、前體脂質(zhì)體與脂質(zhì)體類(lèi)似。
6) 前體脂質(zhì)體在藥劑學(xué)中應(yīng)用常明向 等 [15] 生物技術(shù)的不斷發(fā)展和制備工藝逐步完善，加之前體脂質(zhì)體具備脂質(zhì)體的一系列特點(diǎn)，使前體脂質(zhì)體包封藥物越來(lái)越受到重視并得到廣泛應(yīng)用。
1 抗腫瘤藥物載體
前體脂質(zhì)體作為抗癌藥物載體具有能增加與癌細(xì)胞的親和力曹寧寧 [16] ，克服耐藥性，增加藥物被癌細(xì)胞的攝取量，降低用藥劑量，提高療效，降低毒副作用的特點(diǎn)。攜載化療藥物是目前前體脂質(zhì)體的主要應(yīng)用方式。
2 抗網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病藥物載體
由于脂質(zhì)體的天然靶向性，使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的器官和細(xì)胞成為靶區(qū)呂延成 等 [17] ，攜載藥物的前體脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后，可定向?qū)⒅委熕幬镉行У剡\(yùn)送到網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)患病細(xì)胞中，釋放藥物。
3 抗菌、抗病毒藥物載體
利用脂質(zhì)體與生物細(xì)胞膜親和力強(qiáng)的特性，將抗生素包裹前體脂質(zhì)體內(nèi)可提高抗菌、抗病毒效果，同時(shí)能明顯降低某些藥物的毒性。
［2］ 王健松 , 朱家壁 . 阿奇霉素脂質(zhì)體的制備及其包封率測(cè)定［ J ］ . 中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào) ,2004,35(6):499.
［4］ 鄭慶忠 , 劉利軍 .pH 梯度法制備氧化苦參堿脂質(zhì)體［ J ］ . 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 ,2006,37:679.
［5］ 楊志軍，日野知證，川島嘉明．中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)， 1993 ， 24 （ 3 ）： 161
［8］ 劉陶世 , 蔡寶昌 , 黃耀洲 , 等 . 山梨醇載體沉積法和冷凍干燥法制備番木鱉堿固體脂質(zhì)體的研究［ J ］ . 中成藥 ,2005,27(5):509-511.
［15］ 常明向 , 陳科力 ; 苦參堿脂質(zhì)體的制備及抗腫瘤活性 [J]; 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志 ;2005 ， 22 （ 8 ） .229-242
［16］ 曹寧寧，羨菲 . 脂質(zhì)體的制備方法及研究進(jìn)展 , 天津理工學(xué)院學(xué)報(bào) [J],2003,19(1),30-35
［17］ 呂延成，趙金明 . 消炎痛脂質(zhì)體對(duì)兔角膜穿孔傷的療效觀察 , 白求恩醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 1997,23 （ 2 ）， 139-140
［18］ 郭寧茹，吳紹熙 . 二性霉素 B 脂質(zhì)體的研究與應(yīng)用 , 中國(guó)新藥雜志， 1996,5 （ 4 ） 261-264
